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錢文峰組與高寧組合作發現核糖體碰撞廣泛存在并可促進新生肽鏈的共翻譯折疊

  翻譯是核糖體讀取mRNA上承載的遺傳信息并轉譯為氨基酸序列的有序過程。mRNA序列除了包含著氨基酸序列的信息,還可能攜帶著調控翻譯延伸速率的信息。然而,相比較于從密碼子到氨基酸的明確對應關系,對于翻譯延伸速率的調控信息我們還所知甚少。新興的ribo-seq技術通過RNA酶降解沒有核糖體“保護”的mRNA片段,并對單核糖體保護的mRNA片段進行高通量測序,可以實現對某一時刻細胞內單核糖體位置信息的檢測。然而,當mRNA存在核糖體的停滯,停滯的核糖體可能被上游核糖體追趕并發生“碰撞”,形成串聯雙核糖體(disome)。盡管這種串聯的雙核糖體結構蘊含著翻譯延伸暫停的關鍵信號,但由于空間位阻不能被RNA酶切割為單核糖體,這些核糖體的位置信息就不能被傳統的ribo-seq方法檢測,因此在過去十幾年來的研究中長期被忽視。

 

  中國科學院遺傳與發育生物學研究所錢文峰研究組通過對串聯雙核糖體保護的mRNA片段進行高通量測序(disome-seq),檢測到核糖體在釀酒酵母細胞中存在廣泛的碰撞,并鑒定了一系列促進翻譯延伸暫停的mRNA序列特征:1)位于核糖體A位點的終止密碼子;2)位于核糖體P位點的脯氨酸、甘氨酸、天冬酰胺和半胱氨酸;3)位于核糖體的肽鏈輸出通道內的串聯賴氨酸。曾有報道指出,由外源強延伸暫停信號誘導產生的串聯雙核糖體會引發“核糖體相關蛋白質量控制”介導的降解途徑。為了研究內源mRNA上自然發生的串聯雙核糖體的生物學效應,北京大學高寧研究組通過冷凍電子顯微鏡實驗發現內源和外源信號引發的串聯雙核糖體的結構之間存在重要差異,不能成為核糖體相關蛋白質量控制途徑的底物,暗示內源串聯雙核糖體具有其他的生物學效應。進一步研究發現,核糖體碰撞傾向于出現在蛋白α-螺旋結構域的間區,這一區域的翻譯延伸暫停可以為上游新生肽鏈的共翻譯折疊提供充足的時間而免受其下游肽鏈的折疊干擾。而且串聯雙核糖體與單核糖體相比結合更多的分子伴侶蛋白,表明由串聯雙核糖體所反映出的翻譯延伸暫停可以促進新生肽鏈的共翻譯折疊。該研究結果補充繪制了翻譯譜圖中缺失的“核糖體碰撞”部分,為深入解析mRNA序列所攜帶的翻譯延伸速率的調控信息提供了基因組學線索。

 

  上述研究于202115日在Genome Biology雜志上在線發表(DOI:10.1186/s13059-020-02256-0),錢文峰組肇濤瀾博士、博士研究生陳燕鳴和高寧組李余博士為共同第一作者;肇濤瀾博士、高寧研究員與錢文峰研究員為共同通訊作者。該研究得到科技部、國家自然科學基金委、中國科學院青年創新促進會以及植物基因組學國家重點實驗室的資助。與此相關,肇濤瀾博士、研究生張碩與錢文峰研究員曾于2020年在《遺傳》雜志上發表特邀綜述文章《翻譯延伸的順式調控機理與生物學效應》(DOI:10.16288/j.yczz.20-074),對翻譯延伸領域進行了全面的介紹和展望。 

    

圖:同一mRNA上正在翻譯的多個核糖體之間會發生碰撞,并可促進新生肽鏈的共翻譯折疊 

 
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